Villigen
Forscher des PSI finden neuen Baustein zur Bekämpfung des Krebses

Mit einer einzigartigen Kombination aus Computersimulationen und Laborexperimenten haben Forschende des Paul Scherrer Instituts PSI neue Bindungsstellen für Wirkstoffe – etwa gegen Tumore– an einem lebenswichtigen Protein des Zellskeletts entdeckt.

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Das PSI-Forscherteam vor der Synchrotron Lichtquelle Schweiz (von links): Andrea Prota, Tobias Mühlethaler und Michel Steinmetz.

Das PSI-Forscherteam vor der Synchrotron Lichtquelle Schweiz (von links): Andrea Prota, Tobias Mühlethaler und Michel Steinmetz.

zvg

Das Protein Tubulin ist ein zen­traler Baustein des Zellskeletts genannt. In den Zellen ordnen sich die Tubulinmoleküle zu röhrenförmigen Strukturen, den Mikrotubuli-Filamenten. Diese geben Zellen ihre Form, helfen dabei, beispielsweise Proteine und grössere Zellbestandteile zu transportieren, und spielen eine entscheidende Rolle bei der Zellteilung, schreibt das PSI in einer Mitteilung.

«Tubulin kann verblüffend viele unterschiedliche Proteine und kleine Moleküle binden», sagt Tobias Mühlethaler, Doktorand im PSI-Labor in Villigen für Biomolekulare Forschung und Erstautor der Studie, die im Journal «Angewandte Chemie International Edition» erschienen ist. Über solche Bindungen wird das Protein in seiner Funktion gesteuert. Auch viele Medikamente docken an Tubulin an und verhindern so die Zellteilung bei Tumoren. Tobias Mühlethaler sagt:

«In diesem Projekt sind wir der grundlegenden Frage nachgegangen, wie viele Bindungsstellen an diesem wichtigen Protein insgesamt existieren»

Wenn man neue entdecke, liessen sich diese möglicherweise therapeutisch nutzen.

Von der Virtualität ins Labor

In Computersimulationen in Zusammenarbeit mit dem Instituto Italiano di Tecnologia in Genua durchforsteten die Forschenden die Struktur des Proteins: Sie identifizierten Stellen, an denen andere Moleküle am Tubulin besonders gut andocken könnten. Anschliessend suchten die Forschenden im realen Laborexperiment nach ebensolchen Stellen.

Dafür verwendeten sie die Methode des Fragment-Screenings: Zu Hunderten Kristallen von Tubulin gaben die Forschenden Lösungen mit Fragmenten von Molekülen, die für die Ausgangsverbindungen vielversprechender Wirkstoffe typisch sind. Die Kristalle konnten sich innerhalb einer Stunde mit der Fragmentlösung vollsaugen.

Schliesslich wurden die Kristalle aus der Flüssigkeit gefischt und mit Synchrotronstrahlung durchleuchtet. Aufgrund des Beugungsmusters, das dabei entsteht, können die Forschenden auf die Struktur des Kristalls zurückrechnen. So lässt sich feststellen, ob und wo die Molekülfragmente an das Protein gebunden haben. «Beide Methoden, sowohl die Computersimulationen als auch das Fragment-Screening, haben jeweils ihre Stärken und Schwächen», sagt Michel Steinmetz, Leiter des Labors für Biomolekulare Forschung. «Indem wir sie miteinander kombinieren, stellen wir sicher, dass uns keine Bindungsstelle am Protein entgeht.»

Insgesamt fanden die Forschenden 27 Bindungsstellen am Tubulin, an denen Moleküle oder andere Proteine andocken können. «11 davon wurden zuvor noch nie beschrieben», sagt Tobias Mühlethaler. Zudem identifizierten die Forschenden 56 Fragmente, die an Tubulin binden und sich unter Umständen dafür eignen, neue Wirkstoffe zu entwickeln.

Eine Methode, die für alle Proteine geeignet ist

Wie die Forschenden betonen, ist ihre Vorgehensweise auch auf andere Proteine übertragbar. «Wir haben hier eine Methode entwickelt, um frühe sogenannte Leitverbindungen und damit neue Ausgangspunkte für die Entwicklung von Wirkstoffen zu finden», sagt Michel Steinmetz.

Die Methode sei für alle Proteine geeignet, von denen es Kristalle hoher Qualität gibt. «Die Suche nach möglichen neuen Leitverbindungen, auch ‹lead molecules› genannt, ist ein Schwerpunkt an der Synchrotron Lichtquelle Schweiz SLS», so Steinmetz. Dies werde von noch grösserer Bedeutung sein, nachdem das für die kommenden Jahre geplante Upgrade zur SLS 2.0 stattgefunden habe. (az)